Obat rendah kolesterol bekerja dengan cara menghambat kerja enzim HMG -CoA reduktase (inhibitor HMG-CoA reduktase) yang mengubah HMG CoA menjadi mevalonat. Obat ini dikenal umum sebagai statin. pada pembentukan kolesterol yang dikenal sebagai sebagai inhibitor HMG-CoA reduktase (statin). Statin menghambat produksi mevalonat. Senyawa ini selain untuk membentuk kolesterol, juga dibutuhkan untuk pembentukan ursor kolesterol dan koenzim Q10, senyawa yang diyakini penting untuk fungsi mitokondria dan penyediaan energi untuk proses seluler
Perlu Anda ketahui bahwa sekitar 75% kolesterol tubuh dihasilkan oleh hati.Lata
rHMG-CoA reduktase adalah enzim yang mengkatalisis reaksi biokimia yang umum terjadi pada jalur biosintesis kolesterol dan koenzim Q 10 (lihat Biosintesis ). Statin adalah penghambat reduktase HMG-CoA yang banyak digunakan sebagai obat penurun kolesterol. Statin dengan demikian juga dapat mengurangi sintesis endogen koenzim Q 10 . Penggunaan terapeutik statin, termasuk simvastatin (Zocor), pravastatin (Pravachol), lovastatin (Mevacor, Altocor, Altoprev), rosuvastatin (Crestor), dan atorvastatin (Lipitor), telah terbukti menurunkan konsentrasi koenzim Q 10 yang. Namun, karena koenzim Q 10 beredar dengan koenzim Q 10 konsentrasi dipengaruhi oleh konsentrasi beredar lipid . Kemungkinan konsentrasi koenzim Q 10 yang bersirkulasi menurun karena statin mengurangi lipid yang bersirkulasi daripada karena mereka menghambat sintesis koenzim Q 10 (124) . Selain itu, sangat sedikit penelitian yang meneliti konsentrasi koenzim Q 10 dalam jaringan selain darah sehingga sejauh mana terapi statin mempengaruhi konsentrasi koenzim Q 10 dalam jaringan tubuh tidak diketahui . Akhirnya, saat ini ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa defisiensi koenzim Q 10 sekunder bertanggung jawab atas gejala otot terkait statin pada pasien yang dirawat. Selain itu, suplementasi dengan koenzim Q 10 gagal meredakan mialgia pada pasien yang diobati dengan statin (lihat Pengobatan Penyakit ) (12 Belakang Statin (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase inhibitor) secara luas digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia dan penyakit jantung koroner dan untuk pencegahan stroke. Ada berbagai efek samping, paling sering mempengaruhi otot dan mulai dari mialgia hingga rhabdomyolysis. Efek samping ini mungkin karena defisiensi koenzim Q 10 (CoQ 10 ) karena penghambatan biosintesis kolesterol juga menghambat sintesis CoQ 10 .
• Rantai transpor elektron sangat bergantung pada CoQ10 (seorang insinyur di dalam rantai).
• Tingkat CoQ10 habis oleh statin hingga 40% dan dapat diisi ulang dengan melengkapi CoQ10.
• Itu sebabnya CoQ10 adalah 1 dari 3 bahan utama Statin Sidekick™.
Koenzim Q10 sangat penting dalam produksi energi karena merupakan anggota dari rantai transpor elektron. Seperti pekerja pabrik di jalur perakitan, CoQ10 diperlukan untuk menghasilkan ATP, molekul yang diperlukan untuk fungsi sel otot. Statin, dengan memblokir enzim yang paling bertanggung jawab untuk produksi kolesterol (HMG CoA reductase), juga memblokir produksi CoQ10 karena menggunakan enzim yang sama (HMG CoA reductase). Berikut adalah gambaran singkat tentang produksi energi dalam sel, termasuk sel otot dan otak.
Koenzim Q 10 adalah anggota dari keluarga senyawa ubiquinone. Semua hewan, termasuk manusia, dapat mensintesis ubikuinon, oleh karena itu, koenzim Q 10 tidak dianggap sebagai vitamin (1) . Nama ubiquinone mengacu pada keberadaan senyawa ini di mana-mana dalam organisme hidup dan struktur kimianya, yang mengandung gugus fungsi yang dikenal sebagai benzoquinone. Ubiquinones adalah molekul yang larut dalam lemak dengan 1 sampai 12 unit isoprena (5-karbon). Ubiquinon yang ditemukan pada manusia, ubidecaquinone atau koenzim Q 10 , memiliki "ekor" dari 10 unit isoprena (total 50 atom karbon) yang melekat pada "kepala" benzokuinonnya ( Gambar 1 ) (1).
Aktivitas Biologis
Koenzim Q 10 adalah larut dalam lipid (lemak) dan ditemukan di hampir semua membran sel , termasuk mitokondria membran. Kemampuan gugus kepala benzokuinon dari koenzim Q 10 untuk menerima dan mendonorkan elektron merupakan fitur penting untuk fungsinya. Koenzim Q 10 dapat berada dalam tiga keadaan oksidasi ( Gambar 1 ): (i) bentuk ubikuinol yang tereduksi sepenuhnya , CoQ 10 H 2 ; (ii) zat antara semikuinon radikal, CoQ 10 H·; dan (iii) bentuk ubiquinone yang teroksidasi penuh, CoQ 10.
Sintesis ATP mitokondria
Konversi energi dari karbohidrat dan lemak menjadi ATP , bentuk energi yang digunakan oleh sel, membutuhkan keberadaan koenzim Q 10 di membran mitokondria bagian dalam . Sebagai bagian dari mitokondria rantai transpor elektron , koenzim Q 10 menerima elektron dari mengurangi setara dihasilkan selama asam lemak dan glukosa metabolisme dan kemudian transfer ke akseptor elektron. Pada saat yang sama, koenzim Q 10 berkontribusi untuk mentransfer proton (H +) dari matriks mitokondria ke ruang antarmembran, menciptakan gradien proton melintasi membran mitokondria bagian dalam. Energi yang dilepaskan ketika proton mengalir kembali ke interior mitokondria digunakan untuk membentuk ATP ( Gambar 2 ) (1) . Selain perannya dalam sintesis ATP, koenzim mitokondria Q 10 memediasi oksidasi dihydroorotate menjadi orotate dalam sintesis de novo pirimidin.
Fungsi lisosom
Lisosom adalah organel di dalam sel yang khusus untuk pencernaan puing-puing seluler. Enzim pencernaan di dalam lisosom berfungsi optimal pada pH asam , yang berarti mereka membutuhkan pasokan proton yang permanen . Membran lisosom yang memisahkan enzim pencernaan tersebut dari bagian sel lainnya mengandung konsentrasi koenzim Q 10 yang relatif tinggi . Penelitian menunjukkan bahwa koenzim Q 10 memainkan peran penting dalam pengangkutan proton melintasi membran lisosom untuk mempertahankan pH optimal (2, 3) .
Fungsi antioksidan
Dalam bentuk tereduksinya (CoQ 10 H 2 ), koenzim Q 10 adalah antioksidan larut lemak yang efektif yang melindungi membran sel dan lipoprotein dari oksidasi . Kehadiran sejumlah besar CoQ 10 H 2 dalam membran sel, bersama dengan enzim yang mampu mereduksi CoQ 10 teroksidasi kembali ke CoQ 10 H 2 (yaitu, NAD(P)H oksidoreduktase), mendukung gagasan bahwa CoQ 10 H 2 adalah antioksidan seluler yang penting (4) . CoQ10 H 2 telah ditemukan untuk menghambat peroksidasi lipid ketika membran sel dan lipoprotein densitas rendah (LDL) terkena kondisi pengoksidasi. Ketika LDL dioksidasi, CoQ 10 H 2 adalah antioksidan pertama yang dikonsumsi. Dalam mitokondria terisolasi , koenzim Q 10 dapat melindungi protein membran dan DNA mitokondria dari kerusakan oksidatif yang menyertai peroksidasi lipid (5) . Selain itu, saat ini, CoQ 10 H 2 ditemukan membatasi pembentukan lipid teroksidasi dan konsumsi -tokoferol (suatu bentukvitamin E dengan sifat antioksidan) (6) . Memang, selain menetralkan radikal bebas secara langsung, CoQ 10 H 2 mampu meregenerasi antioksidan seperti -tokoferol dan askorbat ( vitamin C ) (4) . Akhirnya, peran koenzim Q 10 sebagai antioksidan juga dicontohkan oleh bukti terbaru yang menunjukkan bahwa defisiensi koenzim mitokondria Q 10 menyebabkan peningkatan produksi anion radikal superoksida mitokondria (O 2 •– ) yang mungkin mendorong resistensi insulin di jaringan adiposa dan otot. (7) .
Interaksi nutrisi
Vitamin E
-Tocopherol ( vitamin E ) dan koenzim Q 10 adalah antioksidan larut lemak utama dalam membran dan lipoprotein . Ketika -tokoferol (α-TOH) menetralkan radikal bebas , seperti radikal peroksil lipid (LOO·), ia menjadi teroksidasi sendiri, membentuk -TO·, yang pada gilirannya dapat meningkatkan oksidasi lipoprotein dalam kondisi tertentu di tabung reaksi, sehingga menyebarkan reaksi berantai. Namun, ketika bentuk tereduksi koenzim Q 10 (CoQ 10 H 2 ) bereaksi dengan -TO·, -TOH diregenerasi dan radikal semikuinon (CoQ 10 H·) terbentuk. Mungkin untuk CoQ10 H· bereaksi dengan oksigen (O 2 ) menghasilkan radikal anion superoksida (O 2 · - ), yang merupakan pro-oksidan yang kurang reaktif dibandingkan LOO·. Namun, CoQ 10 H· juga dapat mereduksi -TO· kembali menjadi -TOH, menghasilkan pembentukan koenzim Q 10 teroksidasi penuh (CoQ 10 ), yang tidak bereaksi dengan O 2 untuk membentuk O 2 · - ( Gambar 3 ) (6, 8) .
Kekurangan
Koenzim Q 10 kekurangan belum dijelaskan dalam populasi umum, sehingga secara umum diasumsikan bahwa yang normal biosintesis , dengan atau tanpa makanan yang bervariasi, menyediakan koenzim yang cukup Q 10 untuk mempertahankan produksi energi pada orang sehat (9) .
Defisiensi koenzim Q 10 primer adalah kelainan genetik langka yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang terlibat dalam jalur biosintesis koenzim Q 10 . Sampai saat ini, mutasi pada setidaknya sembilan gen ini telah diidentifikasi (1) . Akibatnya, defisiensi koenzim Q 10 primer adalah gangguan klinis heterogen yang mencakup lima fenotipe utama: (i) penyakit multi-sistemik infantil yang parah, (ii) ensefalomiopati, (iii) ataksia serebelar , (iv) miopati terisolasi , dan (v) ) sindrom nefrotik. Sedangkan sebagian besar rantai pernapasan mitokondria gangguan hampir tidak dapat menerima pengobatan, suplementasi koenzim Q 10 oral telah terbukti memperbaiki gejala otot pada beberapa (namun tidak semua) pasien dengan defisiensi koenzim Q 10 primer (10) . Gejala neurologis pada pasien dengan ataksia serebelar hanya berkurang sebagian dengan suplementasi koenzim Q 10 (CoQ 10 H 2 ) (10) .
Defisiensi koenzim Q 10 sekunder terjadi akibat mutasi atau delesi pada gen yang tidak berhubungan langsung dengan jalur biosintesis koenzim Q 10 . Bukti defisiensi koenzim Q 10 sekunder telah dilaporkan pada beberapa kelainan mitokondria, seperti sindrom deplesi DNA mitokondria , sindrom Kearns-Sayre, atau defisiensi asil-CoA dehidrogenase multipel (MADD) (10) . Defisiensi koenzim Q 10 sekunder juga telah diidentifikasi pada gangguan non-mitokondria, seperti sindrom cardiofaciocutaneous dan penyakit tipe C Niemann-Pick (11) . Karena potensi terapeutik koenzim tambahan Q 10terbatas pada kapasitasnya untuk mengembalikan transfer elektron dalam rantai pernapasan mitokondria yang rusak dan/atau untuk meningkatkan pertahanan antioksidan , pasien dengan defisiensi koenzim Q 10 sekunder mungkin gagal merespons suplementasi (lihat Pengobatan Penyakit ).
Konsentrasi koenzim Q 10 telah ditemukan menurun secara bertahap seiring bertambahnya usia di sejumlah jaringan yang berbeda (5 , 12) , tetapi tidak jelas apakah penurunan terkait usia ini merupakan defisiensi (lihat Pencegahan Penyakit ) (13) . Penurunan konsentrasi plasma koenzim Q 10 telah diamati pada individu dengan diabetes mellitus , kanker , dan gagal jantung kongestif (lihat Pengobatan Penyakit ). lemak-obat penurun yang menghambat aktivitas 3-hidroksi-3-metilglutaril (HMG)-koenzim A (CoA) reduktase (statin), enzim penting dalam biosintesis kolesterol dan koenzim Q 10 , menurunkan konsentrasi koenzim plasma Q 10 (lihat HMG -CoA reduktase inhibitor [statin] ), meskipun masih belum terbukti bahwa ini memiliki implikasi klinis.
Pencegahan Penyakit
penuaan
Menurut teori penuaan radikal bebas dan mitokondria , kerusakan oksidatif struktur sel oleh spesies oksigen reaktif (ROS) memainkan peran penting dalam penurunan fungsional yang menyertai penuaan (14) . ROS dihasilkan oleh mitokondria sebagai produk sampingan dari produksi ATP . Jika tidak dinetralisir oleh antioksidan , ROS dapat merusak mitokondria dari waktu ke waktu, menyebabkan mereka berfungsi kurang efisien dan menghasilkan ROS yang lebih merusak dalam siklus yang berlangsung sendiri. Koenzim Q 10 berperan penting dalam sintesis ATP mitokondria dan berfungsi sebagai antioksidan pada membran mitokondria (lihat Aktivitas Biologis). Salah satu ciri penuaan adalah penurunan metabolisme energi di banyak jaringan, terutama hati, jantung, dan otot rangka. Konsentrasi jaringan koenzim Q 10 telah ditemukan menurun dengan usia, sehingga menyertai penurunan terkait usia dalam metabolisme energi (12) . Penelitian hewan awal belum mampu menunjukkan efek suplementasi makanan seumur hidup dengan koenzim Q 10 pada umur tikus atau mencit (15-17) . Meskipun demikian, penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa koenzim Q 10 tambahan dapat meningkatkan biogenesis dan respirasi mitokondria (18, 19) dan menunda penuaan pada tikus transgenik (19). Saat ini, ada bukti ilmiah terbatas yang menunjukkan bahwa suplementasi koenzim Q 10 memperpanjang hidup atau mencegah penurunan fungsional terkait usia pada manusia. Dalam uji coba terkontrol acak kecil , individu lanjut usia (>70 tahun) yang menerima kombinasi selenium (100 g/hari) dan koenzim Q 10 (200 mg/hari) selama empat tahun melaporkan peningkatan vitalitas, kinerja fisik, dan kualitas. kehidupan (20) . Selanjutnya, tindak lanjut 12 tahun dari peserta ini menunjukkan penurunan mortalitas kardiovaskular dengan suplemen selenium dan koenzim Q 10 dibandingkan dengan plasebo (21) .
Aterosklerosis
Modifikasi oksidatif low-density lipoproteins (LDL) di dinding arteri dianggap mewakili peristiwa awal yang mengarah pada perkembangan aterosklerosis . Koenzim tereduksi Q 10 (CoQ 10 H 2 ) menghambat oksidasi LDL dalam tabung reaksi ( in vitro ) dan bekerja sama dengan -tokoferol (α-TOH) untuk menghambat oksidasi LDL dengan meregenerasi -TO· kembali ke -TOH . Dengan tidak adanya co- antioksidan , seperti CoQ 10 H 2 atau vitamin C, -TO dapat, dalam kondisi tertentu, mendorong oksidasi LDL in vitro (6) . Suplementasidengan koenzim Q 10 meningkatkan konsentrasi CoQ 10 H 2 dalam LDL manusia (22) . Studi di apolipoprotein tikus E-kekurangan, model hewan aterosklerosis, menemukan bahwa koenzim Q 10 suplementasi dengan supra farmakologi jumlah koenzim Q 10 menghambat lipoprotein oksidasi pada dinding pembuluh darah dan pembentukan lesi aterosklerosis (23) . Menariknya, suplementasi bersama tikus ini dengan -TOH dan koenzim Q 10 lebih efektif dalam menghambat aterosklerosis daripada suplementasi dengan -TOH atau koenzim Q 10 saja (24) .
Langkah penting lainnya dalam perkembangan aterosklerosis adalah perekrutan sel imun yang dikenal sebagai monosit ke dalam dinding pembuluh darah. Rekrutmen ini sebagian bergantung pada ekspresi monosit dari molekul adhesi sel (integrin). Suplementasi 10 pria dan wanita sehat dengan 200 mg/hari koenzim Q 10 selama 10 minggu menghasilkan penurunan yang signifikan dalam ekspresi monosit integrin, menunjukkan mekanisme potensial lain untuk penghambatan aterosklerosis oleh koenzim Q 10 (25) . Meskipun suplementasi koenzim Q 10 menjanjikan sebagai penghambat oksidasi LDL dan aterosklerosis, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah koenzim Q 10 suplementasi dapat menghambat perkembangan atau progresi aterosklerosis pada manusia.
Pengobatan Penyakit
Defisiensi koenzim Q 10 primer dan sekunder
Defisiensi koenzim Q 10 yang diturunkan adalah penyakit langka yang secara klinis dan genetik heterogen (lihat Defisiensi ). Pada individu dengan primer koenzim Q 10 kekurangan, perawatan dini dengan koenzim dosis tinggi Q 10 suplementasi (10-30 mg / kg / hari pada anak-anak dan 1,2-3,0 g / hari pada orang dewasa) dapat meningkatkan patologis fenotipe, namun efektivitas tergantung pada jenis mutasi yang mempengaruhi jalur biosintesis koenzim Q 10 (1 , 26) . Pengobatan dini dengan dosis farmakologis koenzim Q 10sangat penting untuk membatasi kerusakan organ yang ireversibel pada defisiensi koenzim Q 10 yang responsif (1) .
Tidak jelas sejauh mana suplementasi koenzim Q 10 mungkin memiliki manfaat terapeutik pada pasien dengan defisiensi Q 10 sekunder yang diturunkan . Misalnya, defisiensi asil-KoA dehidrogenase ganda (MADD), yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengganggu aktivitas enzim yang terlibat dalam transfer elektron dari asil-KoA ke koenzim Q 10 , biasanya responsif terhadap monoterapi riboflavin namun pasien dengan koenzim rendah Konsentrasi Q 10 mungkin juga mendapat manfaat dari suplementasi bersama dengan koenzim Q 10 dan riboflavin (27). Studi lain menunjukkan perbaikan klinis dalam koenzim sekunder Q 10 defisiensi dengan tambahan koenzim Q 10 pada pasien dengan ataksia (28) . Karena penyebab koenzim Q 10 sekunder pada kondisi bawaan umumnya tidak diketahui, sulit untuk memprediksi apakah peningkatan status koenzim Q 10 dengan koenzim Q 10 tambahan akan memberikan manfaat klinis bagi pasien.
Akhirnya, defisiensi koenzim Q 10 dapat menjadi sekunder dari penghambatan HMG-CoA reduktase oleh obat statin (lihat Defisiensi ). Sebuah meta-analisis 2015 dari enam percobaan kecil terkontrol secara acak tidak menemukan pengurangan nyeri otot yang diinduksi statin dengan 100 hingga 400 mg/hari suplemen koenzim Q 10 selama satu hingga tiga bulan (29) . Percobaan gagal menegakkan diagnosis defisiensi koenzim Q 10 relatif sebelum intervensi dimulai, sehingga membatasi kesimpulan meta-analisis. Sementara terapi statin mungkin tidak perlu menyebabkan pengurangan koenzim Q 10 . yang bersirkulasikonsentrasi, penelitian lebih lanjut perlu memeriksa apakah defisiensi koenzim Q 10 sekunder mungkin menjadi predisposisi pasien untuk mialgia yang diinduksi statin (30) .
Dari catatan, asam pantotenat (sebelumnya vitamin B 5 ) adalah prekursor dari koenzim A, dan piridoksin ( vitamin B 6 ), dalam bentuk pyridoxal-5'-fosfat, diperlukan untuk konversi tirosin untuk 4-hydroxyphenylpyruvic asam yang merupakan langkah pertama dalam biosintesis struktur benzokuinon koenzim Q 10 . Hal ini tidak diketahui sejauh mana koenzim Q 10 jalur biosintesis dapat dipengaruhi oleh asam pantotenat yang tidak memadai dan / atau vitamin B 6 gizi Status .
HMG-CoA reduktase adalah enzim yang mengkatalisis reaksi biokimia yang umum terjadi pada jalur biosintesis kolesterol dan koenzim Q 10 (lihat Biosintesis ). Statin adalah penghambat reduktase HMG-CoA yang banyak digunakan sebagai obat penurun kolesterol. Statin dengan demikian juga dapat mengurangi sintesis endogen koenzim Q 10 . Penggunaan terapeutik statin, termasuk simvastatin (Zocor), pravastatin (Pravachol), lovastatin (Mevacor, Altocor, Altoprev), rosuvastatin (Crestor), dan atorvastatin (Lipitor), telah terbukti menurunkan konsentrasi koenzim Q 10 yang bersirkulasi (112-121 ). Namun, karena koenzim Q 10 beredar dengan lipoprotein , plasma koenzim Q 10 konsentrasi dipengaruhi oleh konsentrasi beredar lipid (122, 123) . Kemungkinan konsentrasi koenzim Q 10 yang bersirkulasi menurun karena statin mengurangi lipid yang bersirkulasi daripada karena mereka menghambat sintesis koenzim Q 10 (124) . Selain itu, sangat sedikit penelitian yang meneliti konsentrasi koenzim Q 10 dalam jaringan selain darah sehingga sejauh mana terapi statin mempengaruhi konsentrasi koenzim Q 10 dalam jaringan tubuh tidak diketahui (118, 120 , 125) . Akhirnya, saat ini ada sedikit bukti yang menunjukkan bahwa defisiensi koenzim Q 10 sekunder bertanggung jawab atas gejala otot terkait statin pada pasien yang dirawat. Selain itu, suplementasi dengan koenzim Q 10 gagal meredakan mialgia pada pasien yang diobati dengan statin (lihat Pengobatan Penyakit ) (126, 127) .
